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2020
02

常见核苷类抗病毒药

 病毒唑又名利巴韦林、三氮唑核苷、尼斯可等,是广谱强效的抗病毒药物,利巴韦林(英语:Ribavirin,俗称病毒唑)是一种抗病毒药属合成核苷类药,对许多DNA和RNA病毒有抑制作用,其机理尚不清楚。我国目前广泛应用于普通病毒性疾病的防治。常用剂型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等。

利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明,利巴韦林对呼吸道合胞病毒(RSV)具有选择性抑制作用。能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶,阻断肌苷酸转化为鸟苷酸,从而抑制病毒的RNA和DNA合成,对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。利巴韦林是一种前体药物,当微生物遗传载体类似于嘌呤RNA的核苷酸时,它会干扰病毒复制所需的RNA的代谢。

拉米夫定  其英文名称为Lamivudine,化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶(2’-3’deoxy-3’-thiocytidine),又称3-TC,为白色或类白色结晶性粉末,在水中溶解,在甲醇中略溶,比旋度为-97°至-99°。是核苷类似物,抗病毒药物,对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。

拉米夫定是核苷类抗病毒药,对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐,它是拉米夫定的活性形式,既是HBV聚合酶的抑制剂,亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中,阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢,它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱,对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明,拉米夫定能迅速抑制HBV复制,其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常,长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 

阿德福韦  9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤; 阿的福韦; 9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(PMEA)。阿德福韦可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链,作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶,终止DNA链的合成,而使病毒的复制受到抑制,还可以诱导内生性α-干扰素,增加自然杀伤细胞(NK)的活力和刺激机体的免疫反应,有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒的作用。

恩替卡韦  化学名称:2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物。

本品为鸟嘌呤核苷类似物,对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性:(1)HBV多聚酶的启动;(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成;(3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱,Ki值为18至160μM。
  抗病毒活性
  在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中,恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50的中位值是0.026μM(范围0.01至0.059μM),而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷病毒(HIV)无临床相关活性(EC50]10μM)。
  每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平(4至8个log10)。对5只北美土拨鼠的长期研究表明,每周口服0.5mg/kg恩替卡韦(相当于人体1.0mg的剂量)能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平(病毒DNA水平[200拷贝/mL,PCR法)长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中,未发现HBV多聚酶发生与恩替卡韦耐药相关的变化。

替诺福韦二吡呋酯    化学名称为:9-[(R)-2[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)。

药理作用
作用机制:富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。 富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦,然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦,也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争,并且在与DNA整合后终止DNA链,从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制剂。

抗HIV活性:
抗病毒活性:在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离HIV-1抗病毒活性。替诺福韦的EC50(50%有效浓度)值在0.04μM至8.5μM之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶抑制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)联合用药的研究中,替诺福韦没有拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦对HIV-1 的亚型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范围为:0.5μM至2.2μM),对HIV-2有因病毒株而异的活性(EC50值范围为:1.6μM至5.5μM)。

 

瑞德西韦  是吉利德科学在研药品。Remdesivir 是一种核苷类似物,具有抗病毒活性,在 HAE 细胞中,对 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的 EC50 值为 74 nM,在延迟脑肿瘤细胞中,对鼠肝炎病毒的 EC50 值为 30 nM。

2020年1月31日,权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了多篇关于新型冠状病毒(2019-nCoV)病例的论文,其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程以及临床表现,说明了一种名叫remdesivir(瑞德西韦)的药物在抗新型冠状病毒时展现出较好的疗效,但其有效性还要经过大规模临床试验才能得到进一步验证。Remdesivir(瑞德西韦)尚未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir(瑞德西韦)是在研药物,没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下,治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求,在当地监管机构的支持下,吉利德提供了试验性药物Remdesivir(瑞德西韦),用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。

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