目前可用的治疗方案
对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者均可用的两种治疗方案是：限期疗法和长期抑制疗法。限期疗法的治疗目标是通过诱导HBV非活动携带状态，病毒复制在治疗结束后得到持续性抑制。观察指标为ALT浓度正常化、HBV DNA<2000 IU/mL，尤其是对于HBeAg阳性患者，HBeAg血清转换为抗-HBeAg。这一方案是用聚乙二醇干扰素治疗48周。长期抑制疗法的治疗目标是使用口服核苷（酸）类似物获得快速长期的病毒抑制，尽管治疗持续时间可能是无限期的。
聚乙二醇干扰素
使用聚乙二醇干扰素的目的是为患者提供一个治疗的期限。因为聚乙二醇干扰素有多种毒性，包括疲劳、流感类似反应、贫血、全血细胞减少和抑郁（20-30%），在治疗前确定什么样的患者会对该药产生应答是很重要的。良好应答的特点有HBV DNA低水平、ALT和HBV高水平、HBV基因型A或B以及没有晚期肝病。IL28B基因多态性也能预测以干扰素为基础的治疗方案的应答情况，因为有研究显示IL28B基因CC的患者与基因CT或TT多态性的患者相比，HBV DNA升高水平和HBeAg血清转换为抗-HBe或HBsAg消失的比率要更高。
在一项评估聚乙二醇干扰素治疗HBV疗效的大型试验中，814例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素、拉米夫定或二者联合治疗48 周，停止治疗后随访24周。与接受拉米夫定单药治疗患者相比，接受聚乙二醇干扰素单药（32% vs.19%；P<0.001）或联合治疗（27% vs.19%；P=0.02）的患者HBeAg血清转换为抗-HBe的比率明显更高。此外，16例接受干扰素治疗的患者HBsAg血清转换为抗-HBsAg，而接受拉米夫定治疗的患者中则没有（P=0.001）。在一项808例患者的回顾性分析中，HBV基因型A感染HBeAg阳性患者、ALT高浓度和HBV DNA低水平的患者，预测对聚乙二醇干扰素持续应答（HBeAg血清转换、HBV DNA<2000 IU/mL）率为54%。
因为干扰素似乎仅对1/3的患者有效，有研究评估了如何提高以干扰素为基础方案的疗效，包括联合核苷（酸）类似物。然而，干扰素联合核苷（酸）类似物或利巴韦林的方案不能提高HBeAg阳性和HBeAg阴性HBV患者的应答水平。
关于治疗持续时间，NEPTUNE随机试验表明，在544例HBeAg阳性HBV患者中，聚乙二醇干扰素180μg每周一次持续48周（HBeAg血清转换率为36.2%）与180/90μg每周一次持续24周（25.8%和14.1%；P值未提供）的治疗方案相比，前者的应答率最高。另一项128例HBeAg阴性患者的随机对照试验中，94%的患者为HBV基因型D感染，对比聚乙二醇干扰素治疗48周（180μg/周；n=51）、聚乙二醇干扰素治疗96周（180μg/周治疗48周，然后135μg/周治疗；n=52）、聚乙二醇干扰素（180μg/周）加拉米夫定（100mg/d）治疗48周后聚乙二醇干扰素（135μg/周）单药治疗48周（n=25）三组患者的疗效。研究发现治疗结束后48周，聚乙二醇干扰素单药治疗96周组中HBV DNA<2000 IU/mL的患者数，要明显高于聚乙二醇干扰素单药治疗48周组（28.8% vs.11.8%；P=0.03）。聚乙二醇干扰素单药治疗96周组的ALT正常化比率也较高，但是差异不明显（25% vs.11.8%；P=0.08）。此外，治疗前48周加用拉米夫定在停止治疗48周时HBV DNA持续抑制<2000 IU/mL的比率并没有更高（单药治疗28.8% vs.联合治疗20%）。20-30%的患者发生了聚乙二醇干扰素相关副作用，但上述试验中报道的个体副作用数据很少。
核苷（酸）类似物
目前可用于HBV治疗的几种核苷（酸）类似物包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯。然而，国际指南只推荐了恩替卡韦和替诺福韦为核苷（酸）类似物初治HBV患者的一线药物。这两种药物的整体耐受性良好，不良反应最小。
恩替卡韦
对比拉米夫定和恩替卡韦治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性初治患者疗效的注册试验表明，恩替卡韦组达到“治疗48周HBV DNA降低至检测不到以及ALT水平正常化”的疗效明显要更好一些。一项715例HBeAg阳性患者的随机对照试验显示，使用恩替卡韦治疗， HBV DNA检测不到（67 % vs.36%；P<0.001）和ALT水平正常化（68% vs.60%；P=0.02）的患者比例大大增加。恩替卡韦组不良反应的发生率为86%，拉米夫定组为84%（差异不显著）。常见的不良反应包括腹泻、疲劳、腹痛和咳嗽。
一项单独随机对照试验中，648例HBeAg阴性患者被随机分至恩替卡韦组或拉米夫定组，结果发现恩替卡韦组中HBV DNA检测不到（90 % vs.72%；P<0.001）和ALT水平正常化（78% vs.71%；P=0.045）的患者比例大大增加。两组间不良事件包括疲劳、头痛、腹泻和恶心的发生率相近，恩替卡韦组为76%，拉米夫定组为79%。然而，恩替卡韦组6%、拉米夫定组9%的患者中断了治疗。该队列随访5年发现，1例患者出现恩替卡韦耐药，23%的患者出现HBeAg血清转换，1.4%的患者HBsAg消失。
一项随机对照试验也证实了以上结果，该试验对比了709例HBeAg阳性患者用拉米夫定和恩替卡韦治疗96周后的疗效。结果表明，虽然两组间的累积HBeAg血清学转换率相似，但恩替卡韦在减少HBV DNA水平（80% vs. 39%；P<0.001）和ALT正常化（87% vs.79%；P=0.005）中有其优越性。研究期间恩替卡韦组没有患者出现耐药。
一项观察性研究报告显示，初治患者治疗发生恩替卡韦耐药的累计可能性为1.2%，而拉米夫定难治患者发生耐药突变的门槛较低，导致5年后发生耐药突变的累计可能性为51%。这些发现与最近的前瞻性研究结果相类似，HBeAg阳性初治患者治疗3年后发生恩替卡韦耐药的累计发生率为1.2%。
关于恩替卡韦的安全性，一项回顾性研究确定了16例恩替卡韦治疗的失代偿性肝病患者中有5例患者发生了乳酸性酸中毒事件，所有人的MELD得分为22或以上。在两项失代偿性肝硬化患者的随后研究中，没有患者发生乳酸性酸中毒。
富马酸替诺福韦酯
对比846例HBeAg阳性和603例HBeAg阴性患者分别使用替诺福韦和阿德福韦疗效的初始随机对照试验数据显示，服用替诺福韦的患者ALT正常化（68% vs.54%；P=0.03）和HBsAg消失（3% vs.0%；P=0.02）的比例大大增加，并且没有替诺福韦耐药的证据。随访8年后，长期接受替诺福韦治疗的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中没有发生耐药突变，大多数病毒学突破的患者是因为其依从性不佳。
有研究已发现，两种核苷（酸）类似物联合治疗在整体上比单药治疗具有边际效益。一项379例初治患者的随机试验，比较了恩替卡韦单药治疗、恩替卡韦和替诺福韦联合治疗两种方案对初治HBeAg阳性和阴性患者的疗效。结果发现，尽管HBV DNA>108 IU/mL的患者在100周时检测不到HBV DNA的可能性更高，但恩替卡韦与联合治疗的疗效相当。还有研究表明替诺福韦单药治疗、替诺福韦联合恩曲他滨（特鲁瓦达）治疗两种方案在初治和经拉米夫定治疗患者中的疗效相当。
抗病毒耐药
抗病毒耐药的治疗涉及无交叉耐药突变药物的选择，从而减少多重耐药突变病毒株的选择风险。比起加用另一种药物，换用一种耐药屏障高的药物是最好的选择（表2）。
对于拉米夫定耐药患者，换用替诺福韦是合适的。在一项131例患者的研究中，用拉米夫定或阿德福韦单独、序贯或联合治疗是无效的，替诺福韦是一种有效的挽救治疗方案，近80%的替诺福韦单药治疗患者HBV DNA检测不到。拉米夫定治疗组62%的患者出现耐药，阿德福韦治疗组19%的患者出现耐药。恩替卡韦对阿德福韦耐药患者也是有效的。一项161例患者的队列研究，34%的患者经核苷（酸）类似物治疗，结果发现阿德福韦治疗不能降低恩替卡韦的疗效，即使是对于出现阿德福韦耐药突变的患者也是如此。虽然恩替卡韦耐药很罕见，但替诺福韦单药治疗的疗效与替诺福韦联合恩替卡韦的疗效相当，治疗48周检测不到HBV DNA的患者比例分别为71%和73%。
未完待续。。。
来源：医脉通
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